Синдром Шерешевского–Тёрнера: проявления и ведение

Синдром Шерешевского-Тёрнера - это хромосомное состояние у лиц с женским фенотипом, при котором полностью или частично отсутствует одна Х-хромосома, что приводит к характерной совокупности признаков: низкий рост, овариальная недостаточность с аменореей, врождённые пороки сердца, особенности строения скелета, а также повышенные риски аутоиммунных и метаболических нарушений. Современное понимание подчёркивает необходимость пожизненного, мультидисциплинарного ведения с акцентом на скрининг органов-мишеней и своевременную коррекцию гормонального фона. [1]

Фенотип сильно варьирует из-за кариотипического разнообразия: классический вариант 45,X, мозаичные формы 45,X с 46,XX или 46,XY клонами, изохромосомы и кольцевые Х-хромосомы. Ключевым механизмом низкого роста и ряда скелетных признаков считается недостаточность гена SHOX, расположенного в псевдоаутосомной области, что подтверждено генетическими и клинико-антропометрическими исследованиями. [2]

За последние годы стандарты помощи существенно обновлены: консенсусное руководство 2024 года описывает алгоритмы диагностики, стратификацию кардиорисков, гормональную терапию, репродуктивные стратегии, нейрокогнитивную поддержку и маршрутизацию «детство - взрослая служба». Эта «дорожная карта» стала основой современной практики. [3]

Особое внимание уделено сердечно-сосудистым осложнениям, прежде всего расширению корня аорты и риску её диссекции, а также безопасности беременности и программ донорских ооцитов. Практические рекомендации по оценке рисков и противопоказаниям к беременности у лиц с синдромом Шерешевского-Тёрнера в 2024 году дополнительно конкретизированы репродуктивными обществами. [4]

Код по МКБ-10 и МКБ-11

В Международной классификации болезней десятого пересмотра синдром Шерешевского-Тёрнера имеет рубрику Q96 с уточняющими подрубриками для разных кариотипов, включая классический вариант и мозаицизм. Это обеспечивает унификацию диагностики, учёт клинических подтипов и корректное кодирование в медицинской документации. [5]

В Международной классификации болезней одиннадцатого пересмотра синдром Шерешевского-Тёрнера отнесён к «числовым аномалиям Х-хромосомы», где представлен отдельным кодом и увязан с клиническими описаниями фенотипа и сопутствующих аномалий. Это облегчает сопоставление кариотипа, фенотипа и маршрутов ведения. [6]

Таблица 1. Коды синдрома Шерешевского-Тёрнера в МКБ

Классификация	Код	Наименование
МКБ-10	Q96	Синдром Тёрнера, включая подрубрики для кариотипов и мозаицизма
МКБ-10	Q96.9	Синдром Тёрнера, неуточнённый
МКБ-11	LD50.0	Синдром Тёрнера
МКБ-11	LD50.*	Блок «числовые аномалии Х-хромосомы» (ориентир для близких состояний)
[7]

Эпидемиология

Частота среди новорождённых девочек оценивается приблизительно как 1 на 2 000-2 500 живорождений, однако реальные оценки зависят от охвата скринингом и от доли лёгких форм, установленных позже. Это одно из самых частых нарушений числа половых хромосом у лиц женского пола. [8]

Крупные популяционные обзоры сообщают общую распространённость порядка 3,2 на 10 000 среди всех исходов беременностей и около 1,9 на 10 000, если учитывать только живорождения и мертворождения. Значительная часть прерывается на ранних сроках, что объясняет расхождение между антенатальной и постнатальной частотой. [9]

Монозомия Х является самой частой хромосомной находкой при ранних самопроизвольных выкидышах, и лишь около 1 % эмбрионов с полной моносомией Х достигают доношенного срока, что подчёркивает высокую внутриутробную летальность. [10]

Возраст при установлении диагноза имеет три «пика»: первый год жизни, подростковый период и взрослая служба, когда выявляются низкий рост, задержка или отсутствие полового созревания, гипергонадотропная аменорея, а также кардиальные и метаболические проявления. Это диктует необходимость настороженности у педиатров, терапевтов и гинекологов. [11]

Таблица 2. Эпидемиологические ориентиры

Показатель	Значение
Частота среди живорождений	1 на 2 000-2 500 девочек [12]
Распространённость среди всех исходов беременностей	3,2 на 10 000 женских живорождений [13]
Доля доношенных при полной моносомии Х	около 1 % [14]

Причины

Основная причина - нерасхождение половых хромосом или утрата Х-хромосомы на ранних стадиях эмбриогенеза, что приводит к полному отсутствию одной Х-хромосомы либо к частичной утрате её плеч. Эти события, как правило, являются спорадическими. [15]

Кариотипическое разнообразие включает классический вариант 45,X, мозаицизм с 46,XX или 46,XY клонов, изохромосому длинного плеча Х и кольцевую Х-хромосому; выраженность фенотипа и профиль рисков варьируют в зависимости от потери критических участков и доли клеточных линий. [16]

Носительство Y-материала в гонадах повышает риск гонадобластомы, что требует специальной онкологической настороженности и обсуждения профилактических стратегий. Выявление Y-материала возможно методами флуоресцентной гибридизации и молекулярно-цитогенетическими панелями. [17]

Исследования происхождения «сохранившейся» Х-хромосомы показывают преобладание материнского происхождения у живорождённых и более высокую вероятность раннего прерывания беременности при сохранённой отцовской Х, что отражает биологические механизмы эмбриональной выживаемости. [18]

Факторы риска

Специфических поведенческих или средовых факторов риска установлено немного: большинство случаев возникают спорадически, без влияния возраста матери, в отличие от трисомий. Это важно для консультирования семей и профилактики чувства «вины» у родителей. [19]

Формирование мозаицизма и структурных перестроек Х может определять мягкость фенотипа, позднее выявление и более высокую вероятность остаточной овариальной функции, однако предсказать это до кариотипирования невозможно. [20]

При планировании беременности у женщин с синдромом Шерешевского-Тёрнера ключевыми факторами риска становятся сердечно-сосудистые параметры, прежде всего размер аорты и тип пороков сердца, а не «генетический риск» самой матери для плода. Это требует кардио-стратификации до зачатия. [21]

Наличие Y-материала в гонадах повышает риск гонадобластомы, что трансформирует тактику наблюдения и может потребовать профилактических вмешательств по показаниям. Решения принимаются индивидуально в специализированном центре. [22]

Патогенез

Недостаточность гена SHOX лежит в основе низкого роста и многих скелетных признаков, включая короткие четвёртые пястные кости, вальгус локтя, изменения лучезапястного сустава и деформации предплечий. Этот механизм объясняет эффективность терапии гормоном роста у многих пациенток. [23]

Гонадная дисгенезия с истощением фолликулярного пула приводит к гипергонадотропной аменорее, задержке или отсутствию полового созревания и бесплодию у большинства пациенток; мозаичные формы могут иметь остаточную функцию яичников и более позднюю утрату фертильности. [24]

Аномалии развития лимфатической системы плода (например, кистозная гигрома) лежат в основе типичных фенотипических признаков - «крыловидной» шеи и периферических лимфоотёков у новорождённых, а также повышают риск неблагоприятных антенатальных исходов. [25]

Кардиальные аномалии, включая коарктацию аорты и двустворчатый аортальный клапан, формируют повышенный риск дилатации аорты и её диссекции в последующие годы, что требует специализированного наблюдения и периодической визуализации. [26]

Симптомы

В младенчестве обращают на себя внимание лимфоотёки кистей и стоп, широкая шея, низкая линия роста волос, низко расположенные уши, а также пороки сердца, особенно левообструктивные. Нередко отмечается малая масса тела при рождении и трудности кормления. [27]

В детстве и пубертате ведущим признаком становится отставание роста и отсутствие или выраженная задержка полового созревания; возможны частые средние отиты и прогрессирующая тугоухость, нарушения прикуса и особенности осанки. Необходим целенаправленный скрининг слуха и ортопедическая оценка. [28]

Во взрослом возрасте превалируют гипогонадизм, бесплодие, нарушения обмена веществ, артериальная гипертензия, заболевания щитовидной железы, повышенный риск целиакии и остеопении с повышенной ломкостью костей без адекватной гормональной и нутритивной поддержки. [29]

Выраженность и набор симптомов зависят от кариотипа: при мозаичных вариантах фенотип часто мягче, однако кардиальные и метаболические риски сохраняются, поэтому требуется такой же плановый скрининг. [30]

Классификация, формы и стадии

Клиническая классификация базируется на кариотипе: классический 45,X, мозаичные варианты 45,X с 46,XX или 46,XY, изохромосома длинного плеча Х и кольцевая Х-хромосома. Эти варианты различаются по частоте сопутствующих пороков и по вероятности остаточной овариальной функции. [31]

В кардиологии применяют стратификацию риска по размеру восходящей аорты и её индексу к площади тела, что определяет частоту визуализации, ограничения физической нагрузки и репродуктивные решения. Это критично для предотвращения жизнеугрожающих событий. [32]

В эндокринологии выделяют этапы: до-пубертатный период с акцентом на рост, период индукции пубертата, репродуктивный возраст и пострепродуктивное наблюдение с поддерживающей гормональной терапией для костной и сердечно-сосудистой защиты. Такой подход помогает планировать терапию и мониторинг. [33]

Наличие Y-материала выделяют как отдельную клинико-генетическую группу из-за онкорисков гонад и возможной необходимости профилактических вмешательств по индивидуальным показаниям в специализированных центрах. [34]

Таблица 3. Основные варианты кариотипа и фенотипические особенности

Вариант кариотипа	Описание	Типичные особенности
45,X	Полная моносомия Х	Более высокий риск пороков сердца и низкого роста
45,X/46,XX	Мозаицизм	Мягче фенотип, вероятность спонтанной менархе выше
45,X/46,XY	Мозаицизм	Риск гонадобластомы, требуются онкологические решения
Изохромосома Xq, кольцевая Х	Структурные перестройки	Варьирующие риски, зависят от потери участков
[35]

Осложнения и последствия

Кардиальные: двустворчатый аортальный клапан, коарктация аорты, дилатация восходящей аорты и риск её диссекции, особенно при увеличенном диаметре или индексе к площади тела. Регулярная эхокардиография и по показаниям магнитно-резонансная томография - стандарт профилактики катастроф. [36]

Эндокринные и метаболические: гипотиреоз аутоиммунной природы, целиакия, нарушения толерантности к глюкозе и сахарный диабет, дислипидемия, остеопения и остеопороз при дефиците эстрогенов и витамина D, что требует системного скрининга и коррекции. [37]

Отоларингологические и нефрологические: рецидивирующие отиты, нейросенсорная тугоухость, а также структурные аномалии почек и мочевых путей, по поводу которых рекомендована ультразвуковая диагностика на старте наблюдения. [38]

Репродуктивные: у большинства - овариальная недостаточность и бесплодие; беременность при этом состоянии несёт повышенные материнские риски, прежде всего по аорте, поэтому допускается только после строгой кардио-оценки и в условиях специализированного мониторинга. [39]

Когда обращаться к врачу

Если у новорождённого отмечаются лимфоотёки конечностей, «крыловидная» шея, шум в сердце или выявлены левообструктивные пороки, необходимо незамедлительно организовать кардиологическое обследование и кариотипирование. Ранняя верификация ускоряет запуск наблюдения. [40]

Если в детстве наблюдаются устойчивое отставание роста и особенности скелетной морфологии, следует направить к педиатрическому эндокринологу и генетику для исключения синдрома Шерешевского-Тёрнера и близких состояний с поражением гена SHOX. [41]

Если в подростковом возрасте отсутствуют признаки полового созревания или сохраняется первичная аменорея, показано гормональное и генетическое обследование, включая кариотип. Ранняя индукция пубертата улучшает костное и психологическое здоровье. [42]

Если взрослая пациентка планирует беременность, обязательны кардиологическая визуализация аорты, оценка индекса размера аорты, а также консультация мультидисциплинарной команды для определения допустимости зачатия и стратегии ведения. [43]

Диагностика

Шаг 1. Клиническая настороженность и осмотр: оценка роста, пропорций скелета, признаков лимфостаза, кардиальных шумов, отоларингологических жалоб и анамнеза полового развития. Формируется предварительная вероятность состояния. [44]

Шаг 2. Цитогенетическое подтверждение: стандартное кариотипирование с оценкой не менее 30 метафаз как тест первой линии, с дообследованием флуоресцентной гибридизацией или микроматричным анализом при сомнительных или мозаичных находках. При наличии фенотипа - исследование обязательно. [45]

Шаг 3. Визуализация органов-мишеней: эхокардиография при постановке диагноза, далее - по графику риска; магнитно-резонансная томография аорты по показаниям; ультразвук почек при старте наблюдения; аудиологический скрининг и офтальмологическая оценка. [46]

Шаг 4. Лабораторный профиль: гонадотропины, эстрадиол, тиреотропный гормон и антитела щитовидной железы, антитела к тканевой трансглутаминазе, показатели углеводного обмена и липидограмма, ферменты печени и витамин D для оценки системных рисков и маршрута терапии. [47]

Таблица 4. Базовый график скрининга при синдроме Шерешевского-Тёрнера

Сфера	На старте	Далее
Сердце и аорта	Эхокардиография; по показаниям магнитно-резонансная томография	Периодичность по риску, чаще при увеличенном размере аорты
Почки	Ультразвук	По показаниям
Слух	Аудиология	Регулярный контроль в детстве и взрослой службе
Щитовидная железа	Тиреотропный гормон и антитела	Регулярно, согласно рекомендациям
Целиакия	Антитела к тканевой трансглутаминазе	Повторно при симптомах или по протоколу
Метаболический профиль	Гликемия, липиды, ферменты печени, витамин D	Регулярный мониторинг
[48]

Дифференциальная диагностика

Синдром Нунан может имитировать «крыловидную» шею и кардиальные пороки, но имеет другой генетический субстрат и иные лицевые признаки; кариотип при этом обычно нормальный, поэтому цитогенетика принципиальна. [49]

Дефицит гена SHOX без синдрома Шерешевского-Тёрнера проявляется низким ростом и деформациями предплечий, однако не несёт типичных кардиальных и овариальных рисков; молекулярный анализ позволяет развести эти состояния. [50]

Первичная овариальная недостаточность иной этиологии вызывает аменорею без типичного скелетного фенотипа и без кардиальных особенностей, что диктует обязательность кариотипа у подростков и молодых женщин с гипергонадотропной аменореей. [51]

Синдромы с поражением соединительной ткани, например синдром Марфана или синдром Лойса-Дица, требуют отличать при дилатации аорты; решают характерные внешние признаки и молекулярно-генетические панели. [52]

Лечение

Терапия гормоном роста. Рекомендуется раннее начало при отставании роста, обычно в дошкольном возрасте, с ежедневным подкожным введением. Типичный диапазон доз составляет 0,045-0,050 мг на кг в день с возможностью титрования до 0,067 мг на кг в день при субоптимальном ответе; мониторируются скорость роста и инсулиноподобный фактор роста-1. [53]

Адъювантный оксандролон. В отдельных случаях у девочек с выраженным дефицитом роста добавляют низкие дозы оксандрола по строгим показаниям и под наблюдением, что может усилить эффект на конечный рост; решение индивидуализируется после оценки пользы и риска. [54]

Индукция пубертата эстрадиолом. Начинают низкими дозами в возрасте около 11-12 лет при повышенных гонадотропинах, постепенно увеличивая дозу в течение 3-3,5 лет для имитации естественного пубертата, защиты костной ткани и оптимизации роста. Предпочтительны трансдермальные формы с постепенной титрацией. [55]

Добавление прогестагена. После формирования адекватной дозы эстрадиола и появления кровотечений отмены присоединяют прогестаген для защиты эндометрия циклическими курсами, подбирая схему индивидуально и контролируя переносимость. [56]

Поддерживающая гормональная терапия у взрослых. Для сохранения минеральной плотности кости, здоровья сосудов и качества жизни продолжают заместительную терапию эстрогеном с прогестагеном при наличии матки, ежегодно пересматривая дозы и противопоказания. Важны нутритивная поддержка кальцием и витамином D и силовые нагрузки. [57]

Кардиологическое наблюдение. Периодическая визуализация аорты по индивидуальному риску, лечение артериальной гипертензии и коррекция факторов риска снижают вероятность дилатации и диссекции; перед спортивными нагрузками и беременностью обязательна оценка аорты. [58]

Репродуктивные стратегии. Большинству пациенток для рождения ребёнка показаны программы донорских ооцитов; перед попыткой зачатия обязательны кардио-стратификация, оценка индекса размера аорты и междисциплинарное ведение во время беременности и родов. При высоком риске беременность противопоказана. [59]

Пороговые значения для беременности. При индексе размера восходящей аорты свыше ориентировочного порогового уровня риск осложнений резко возрастает, что служит основанием для запрета на беременность и обсуждения альтернатив родительства; пороги конкретизируются по современным рекомендациям. [60]

Метаболическое и костное здоровье. Рекомендуются контроль массы тела, питание с достаточным содержанием белка, кальция и витамина D, регулярные силовые тренировки, своевременная коррекция дефицитов и лечение нарушений углеводного обмена и дислипидемии по стандартам. Денситометрия используется для мониторинга. [61]

Слух, речь, психосоциальная поддержка. Ранняя коррекция тугоухости, логопедическая помощь, психологическая поддержка и академические адаптации улучшают обучение и качество жизни; взрослым необходим непрерывный маршрут наблюдения с чёткой передачей из детской службы. [62]

Таблица 5. Ориентиры дозирования гормона роста

Параметр	Диапазон
Стартовая суточная доза	0,045-0,050 мг на кг в день
Допустимое повышение при слабом ответе	до 0,067 мг на кг в день
Мониторинг	Скорость роста, инсулиноподобный фактор роста-1, гликемия
[63]

Таблица 6. Принципы индукции пубертата эстрадиолом

Этап	Содержание
Старт	Низкая доза в 11-12 лет при повышенных гонадотропинах
Титрация	Постепенное увеличение в течение 3-3,5 лет
Форма	Предпочтительно трансдермальная
Добавление прогестагена	После становления адекватной дозы эстрадиола и кровотечений отмены
[64]

Таблица 7. Репродуктивные риски и беременность

Позиция	Тактика
До беременности	Кардио-оценка, визуализация аорты, расчёт индекса размера
Высокий риск по аорте	Рекомендован отказ от беременности, обсуждение альтернатив
Допущенная беременность	Ведение в специализированном центре высокого риска
Метод зачатия	Программы донорских ооцитов по показаниям
[65]

Профилактика

Специфической профилактики возникновения синдрома Шерешевского-Тёрнера не существует, так как большинство случаев спорадические. Семьям важно предоставить надёжную информацию о причинах и о позитивных возможностях качественного наблюдения. [66]

Профилактика осложнений достигается плановым скринингом органов-мишеней, своевременной гормональной терапией, контролем артериального давления и массы тела, коррекцией дефицитов витамина D и кальция и соблюдением графиков визуализации аорты. [67]

До планируемой беременности необходимы предгравидарная кардио-стратификация, обсуждение допустимости зачатия и выбор безопасной стратегии рождения ребёнка, включая использование донорских ооцитов при противопоказаниях к самостоятельной стимуляции. [68]

Информационные материалы для пациенток и семей облегчают совместное принятие решений, повышают приверженность к скринингу и терапии и улучшают долгосрочные исходы. [69]

Прогноз

При современном наблюдении улучшаются рост, костное и сердечно-сосудистое здоровье, качество жизни и образовательные исходы; однако суммарная смертность остаётся повышенной по сравнению с популяцией, главным образом из-за сердечно-сосудистых причин и врождённых аномалий. [70]

Раннее начало гормона роста и своевременная индукция пубертата способствуют лучшим конечным показателям роста, минеральной плотности кости и психосоциальным результатам. Это подчёркивает ценность ранней диагностики. [71]

Прогноз беременности определяется кардиориском: при неблагоприятных параметрах аорты беременность противопоказана; при допустимых - возможна при строгом специализированном ведении. Правильная стратификация вносит ключевой вклад в безопасность. [72]

Мозаичные формы в среднем имеют мягче фенотип и выше вероятность остаточной фолликулярной функции, но требуют того же системного скрининга, поскольку риски не исчезают полностью. [73]

FAQ

Можно ли «упустить» диагноз в младенчестве и выявить позже? Да, часть пациенток диагностируется в подростковом и взрослом возрасте по низкому росту и аменорее, поэтому врачам важно сохранять настороженность и назначать кариотипирование при соответствующих признаках. [74]

Наследуется ли синдром Шерешевского-Тёрнера? Большинство случаев спорадические, без чёткой связи с возрастом матери; рецидив в семье маловероятен. Консультирование помогает снять тревогу у родителей. [75]

Нужна ли всем пациенткам гормональная терапия? Да, в разные периоды жизни показаны гормон роста для оптимизации роста и эстроген с прогестагеном для индукции и поддержания пубертата и защиты костей, с индивидуальной настройкой доз. [76]

Возможна ли самостоятельная беременность? У меньшинства, чаще при мозаичных формах, возможны спонтанные беременности, но требуется строгая кардио-оценка и наблюдение; в большинстве случаев применяются программы донорских ооцитов. [77]

Чем опасна беременность без предварительной кардио-оценки? Риск диссекции аорты и материнской смертности выше среднего, поэтому перед зачатием обязательны визуализация аорты, расчёт индекса размера и мультидисциплинарное решение. [78]

Какие обследования делать регулярно? Сердце и аорта, щитовидная железа, слух, почки, углеводный и липидный обмен, витамин D и костная плотность - согласно персональному плану, основанному на руководстве 2024 года. [79]