Ановуляторный цикл: причины и признаки

Ановуляторный цикл - это менструальный цикл без овуляции и полноценной лютеиновой фазы. Из-за отсутствия прогестерона эндометрий длительно стимулируется эстрогенами («неоппонированный эстроген»), что ведёт к нерегулярным, часто обильным или затяжным кровотечениям по типу AUB-O (abnormal uterine bleeding-ovulatory dysfunction) и повышает риск гиперплазии эндометрия. В репродуктивном возрасте наиболее частая причина - синдром поликистозных яичников (СПКЯ), но важно исключить гиперпролактинемию, дисфункцию щитовидной железы, гипоталамическую аменорею, преждевременную недостаточность яичников и др. [1]

Клинически ановуляция проявляется олигоменореей/аменореей, межменструальными кровянистыми выделениями, бесплодием; у части пациенток - акне, гирсутизм, увеличение массы тела (на фоне СПКЯ). Подтверждение факта овуляции/ановуляции опирается на биомаркеры лютеиновой фазы (сывороточный прогестерон) и/или ультразвуковой мониторинг роста фолликула/формирования жёлтого тела. [2]

Ведение зависит от репродуктивных планов: при отсутствии планов беременности цель - регуляризация цикла и защита эндометрия (прогестагены/КОК), при желании беременности - индукция овуляции (у пациенток со СПКЯ - летрозол препарат первой линии). При вторичных эндокринных причинах терапия этиотропна (каберголин при гиперпролактинемии, пульс-ГнРГ при гипоталамической аменорее и т.д.). [3]

Эпидемиология

Ановуляторные циклы физиологически часты в первые 1-2 года после менархе и в перименопаузе; в репродуктивном возрасте они встречаются реже и обычно связаны с патологией. До 15-25% женщин, обращающихся по поводу бесплодия, имеют ановуляцию, причём у большинства выявляется СПКЯ. [4]

СПКЯ - ведущая причина хронической ановуляции и женского бесплодия; современные международные рекомендации 2023 года подчёркивают единство диагностических подходов и терапевтических приоритетов (включая первую линию индукции овуляции летрозолом). [5]

У подростков и молодых женщин с функциональной гипоталамической аменореей (энерг дефицит, стресс, интенсивные тренировки) доля ановуляции заметна; пульс-терапия ГнРГ и восстановление энергетического баланса демонстрируют высокие показатели восстановленной фертильности. [6]

Причины

Наиболее частые причины ановуляции в репродуктивном возрасте: СПКЯ, функциональная гипоталамическая аменорея, гиперпролактинемия, заболевания щитовидной железы, преждевременная недостаточность яичников; реже - лекарственные влияния и хронические системные заболевания. Эпизодические ановуляторные циклы возможны и у здоровых женщин. [7]

При СПКЯ гиперинсулинемия и инсулинорезистентность усиливают андрогенез яичников и нарушают рост доминантного фолликула, что ведёт к хронической ановуляции и нерегулярным кровотечениям. Это ключевая мишень для коррекции образа жизни и фармакотерапии. [8]

Гиперпролактинемия подавляет секрецию ГнРГ и ФСГ/ЛГ, вызывая ановуляцию и гипогонадизм; каберголин предпочтителен для нормализации пролактина и восстановления овуляции/фертильности. При гипоталамической аменорее пульс-введение ГнРГ физиологично «перезапускает» овуляторный цикл. [9]

Факторы риска

Избыточная масса тела и инсулинорезистентность ассоциированы с СПКЯ и ановуляцией; умеренное снижение веса (5-10%) улучшает частоту овуляции и метаболический профиль. Энерг дефицит, переутомление и высокий уровень стресса - факторы риска функциональной гипоталамической аменореи. [10]

Лекарственные препараты (антипсихотики, опиоиды и др.) могут вызывать гиперпролактинемию и ановуляцию; откладывающийся диагноз повышает риск гиперплазии эндометрия из-за длительной эстрогеновой стимуляции. [11]

Заболевания щитовидной железы (гипо-/гипертиреоз) и преждевременная недостаточность яичников также нарушают овуляцию, требуя этиотропного подхода (левотироксин/заместительная гормонотерапия соответственно). [12]

Патогенез

Ключевой механизм при ановуляции - отсутствие пиковой секреции ЛГ и разрыва доминантного фолликула → нет жёлтого тела → нет прогестерона. Эндометрий подвергается непрерывной эстрогеновой стимуляции с последующей нестабильной децидуализацией, что клинически проявляется нерегулярными и/или обильными кровотечениями. [13]

При СПКЯ инсулин и андрогены нарушают фолликулогенез и отрицательную обратную связь гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, формируя порочный круг ановуляции. При гиперпролактинемии пролактин угнетает нейроны ГнРГ; при гипоталамической аменорее энергетический дефицит и стресс снижают частоту «пульсов» ГнРГ. [14]

Симптомы

Типичные жалобы: олигоменорея (циклы >35 дней), аменорея, межменструальные кровянистые выделения, меноррагии/метроррагии, бесплодие. При СПКЯ нередко присутствуют гиперандрогенные признаки (акне, гирсутизм), при гиперпролактинемии - галакторея/снижение либидо. [15]

На фоне хронической ановуляции возможны железодефицитная анемия (из-за AUB-O), диспареуния/дискомфорт и тревога, связанные с непредсказуемостью кровотечений и проблемами фертильности. [16]

Формы и стадии

Выделяют: 1) физиологическую ановуляцию (постменархе, послеродовый период/лактация, перименопауза), 2) патологическую хроническую ановуляцию (СПКЯ, гипоталамическая аменорея, гиперпролактинемия и др.), 3) эпизодическую ановуляцию у здоровых женщин. В классификациях AUB это соответствует AUB-O. [17]

По клинике: бессимптомная (обнаруживается при бесплодии) и симптомная (нерегулярные/обильные кровотечения). По тяжести - от редких эпизодов до выраженной хронической дисфункции с анемией и высоким риском гиперплазии эндометрия. [18]

Осложнения и последствия

Хроническая стимуляция эндометрия эстрогенами без прогестерона повышает риск гиперплазии и (реже) рака эндометрия; поэтому защита эндометрия - обязательная цель лечения при отсутствии планов беременности. [19]

Ановуляция - одна из ведущих причин женского бесплодия; при СПКЯ доказано, что хирургия/медикаментозная подготовка и грамотно выбранная индукция овуляции улучшает частоту клинических беременностей и родов. [20]

Обильные кровотечения (AUB-O) ведут к железодефицитной анемии и снижению качества жизни; при остром AUB требуется немедленное медикаментозное купирование (эстроген, мультирежимы КОК/прогестинов, транексамовая кислота). [21]

Диагностика

Подтверждение ановуляции. Наиболее практично - однократный мид-лютеиновый прогестерон: значение >3 нг/мл указывает на произошедшую овуляцию; более «высокие» пороги применяют для оценки адекватности лютеиновой фазы. Дополнительно используют УЗ-фолликулометрию/признаки овуляции. [22]

Этиологический поиск. ТТГ, пролактин; при гиперандрогенных признаках - общий/свободный тестостерон, ДЭАС; при редком/раннем дебюте - 17-ОН-прогестерон (исключить НК-ВГКН). По показаниям - ФСГ/эстрадиол (подозрение на ПОИ), метаболический профиль (глюкоза, липиды) при СПКЯ. [23]

Инструментально. Трансвагинальное УЗИ (оценка яичников/эндометрия), при бесплодии - HSG по показаниям. Биопсия эндометрия - при длительной ановуляции с AUB, фактор риска гиперплазии, возрасте ≥45 лет или более раннем при стойких AUB. [24]

Таблица 1. Диагностические ориентиры при подозрении на ановуляцию

Задача	Тест	Подсказка/порог
Подтвердить факт овуляции	Прогестерон в середине лютеиновой фазы	>3 нг/мл = была овуляция; оптимум за ~7 дней до М. [25]
Исключить вторичные причины	ТТГ, пролактин	Коррекция часто восстанавливает овуляцию. [26]
Гиперандрогения	Тестостерон, ДЭАС; ±17-ОН-прогестерон	Дифф. с СПКЯ/НК-ВГКН. [27]
Риск эндометриальной патологии	Биопсия эндометрия	При AUB и факторах риска/возрасте. [28]

Дифференциальная диагностика

Отличайте ановуляторные кровотечения (AUB-O) от овуляторных (AUB-E и др.) по данным анамнеза, лаборатории (прогестерон) и УЗИ. Исключите беременность и структурные причины по системе PALM-COEIN (полипы, аденомиоз, миомы, гиперплазия/рак). [29]

Гиперпролактинемия (в т.ч. лекарственная), гипо-/гипертиреоз, функциональная гипоталамическая аменорея, СПКЯ, ПОИ - ключевые нозологии, требующие этиотропного лечения. [30]

Лечение

Если беременность не планируется (цель - цикл и защита эндометрия):

• Циклические прогестагены (например, 10-14 дней/мес) или КОК - рекомендуемые стратегии для профилактики гиперплазии и контроля AUB-O. Выбор зависит от противопоказаний и предпочтений. [31]
• При остром AUB-O: внутривенный эстроген, мультирежимы КОК/пероральных прогестинов, транексамовая кислота (по ACOG). [32]
• Метаболическая коррекция при СПКЯ (снижение веса, физнагрузка; метформин - по метаболическим показаниям). [33]

Если беременность планируется (цель - овуляция/фертильность):

• СПКЯ: летрозол - препарат первой линии индукции овуляции; кломифен - альтернатива. При резистентности - гонадотропины/ЭКО; подбор доз/числа циклов опирается на текущие данные РКИ и гайдлайна 2023 г. [34]
• Гиперпролактинемия: каберголин предпочтительнее бромокриптина; нормализация пролактина восстанавливает овуляцию и фертильность в большинстве случаев. [35]
• Функциональная гипоталамическая аменорея: восстановление энергии/массы тела; при сопротивлении - пульс-ГнРГ (SC/насос) как физиологичный метод с высокой частотой моновулярной овуляции и беременностей. [36]
• Тиреоидная дисфункция/ПОИ: этиотропная терапия (левотироксин; ЗГТ и репродуктивные технологии при ПОИ). [37]

Защита эндометрия при хронической ановуляции обязательна до наступления беременности или при её отсрочке; стратегия подбирается индивидуально (КОК, прогестагены, ВМС с левоноргестрелом - вне темы бесплодия). [38]

Таблица 2. Индукция овуляции: кто, чем и когда

Этиология	Первая линия	Альтернативы/следующий шаг	Комментарии
СПКЯ	Летрозол	Кломифен → ГТ/ЭКО	Летрозол ↑овуляция/роды vs кломифен. [39]
Гиперпролактинемия	Каберголин	Бромокриптин	Контроль ПРЛ → восстановление овуляции. [40]
Гипоталамическая аменорея	Пульс-ГнРГ	Гонадотропины	Физиологичен, монофолликул, высокая эффективность. [41]
Тиреоидные нарушения	Левотироксин (при гипотиреозе)	-	Коррекция ТТГ нормализует цикл. [42]

Профилактика

Профилактика вторичной ановуляции включает поддержание нормальной массы тела, регулярную физическую активность, управление стрессом/сном, раннюю коррекцию эндокринных нарушений и пересмотр лекарств, способных повышать пролактин. Такие меры снижают риск функциональных нарушений овуляции и AUB-O. [43]

У женщин со СПКЯ - внимание к модифицируемым факторам (питание, активность), контроль метаболических рисков и своевременное обращение за индукцией овуляции при планировании беременности. При гипоталамической аменорее важны восстановление энергии и постепенное увеличение тренировок под наблюдением. [44]

Прогноз

При устранении причины ановуляции и/или правильной индукции овуляции прогноз фертильности благоприятный: для СПКЯ доказана эффективность летрозола, для гиперпролактинемии - каберголина, для гипоталамической аменореи - пульс-ГнРГ. Ранняя диагностика и персонализация плана повышают шансы на беременность и роды. [45]

Без лечения хроническая ановуляция поддерживает AUB-O, анемию и риск гиперплазии/рака эндометрия. Регуляризация цикла прогестагенами/КОК и наблюдение эндометрия существенно снижают эти риски и быстро улучшают качество жизни. [46]

FAQ

• Как подтвердить, была ли овуляция?

Сдать прогестерон за ~7 дней до ожидаемой менструации: >3 нг/мл указывает на овуляцию; дополнительно - УЗ-признаки/доминирующий фолликул и жёлтое тело. [47]

• Если месячные редкие и нерегулярные, как защищать эндометрий?

Циклические прогестагены 10-14 дней ежемесячно или КОК - стандартные опции для профилактики гиперплазии и контроля AUB-O. [48]

• Что лучше для запуска овуляции при СПКЯ - кломифен или летрозол?

Современные рекомендации: летрозол - первая линия (выше частота овуляции/беременности/родов); кломифен - альтернатива. [49]

• Можно ли восстановить овуляцию при гиперпролактинемии без операции?

Да. Каберголин эффективно нормализует пролактин и восстанавливает овуляцию у большинства пациенток. [50]

• Что делать при функциональной гипоталамической аменорее, если вес уже нормализован, а овуляции нет?

Рассмотреть пульс-ГнРГ-терапию (там, где доступна): это физиологичный и эффективный способ восстановления монофолликулярной овуляции и фертильности. [51]

Эпидемиология

По статистике, у 15% женщин репродуктивного возраста может быть менструальный цикл без овуляции; у 50% девочек-подростков в первые два года после начала менструаций циклы ановуляторные.

У молодых женщин 75-90% случаев ановуляции – результат синдрома поликистозных яичников; более 13% случаев обусловлены гиперпролактинемией. В 7,5% случаев наблюдается идиопатическая хроническая ановуляция. [52], [53], [54]

Причиной почти 30% случаев бесплодия является ановуляторный цикл. [55]

Причины ановуляторного цикла

Овуляторный и ановуляторный цикл различаются принципиально: первый – нормальный менструальный цикл с чередование всех фаз (фолликулярной или фолликулиновой, овуляторной и лютеиновой); второй – аномальный, без выхода зрелого ооцита из фолликула, то есть без овуляции, без образования и инволюции желтого тела и выделения лютеинизирующего гормона гипофиза.

Следует иметь в виду, что ановуляторный цикл может быть не только патологическим, но и физиологическим. В частности, он имеет место в течение первых двух лет после менархе у девочек; при резкой смене климатической зоны проживания или сильном стрессе; в период лактации после родов; после выкидыша или прекращения приема противозачаточных таблеток, а также после 45 лет – из-за колебания уровня гормонов перед наступлением менопаузы.

Основные причины патологического ановуляторного цикла – гормональные нарушения, которые, в свою очередь, могут быть обусловлены:

• синдромом поликистозных яичников (СПКЯ);
• дисфункцией яичников при наличии их хронического воспаления – оофорита;
• гиперанлрогенией;
• избыточной выработкой пролактина гипофизом – гиперпролактинемией;
• гиперэстрогенией или, наоборот, эстрогенной недостаточностью;
• нарушением функций гипоталамо-гипофизарной системы – гонадотропной недостаточностью;
• дисбалансом тиреотропных гормонов (тироксина и трийодтиронина) при гипер или гипотиреозе;
• дисфункцией коры надпочечников (гипокортицизмом), в том числе, при ее гормонально активной опухоли – андростероме.

Кроме того, превышение количественной нормы фолликулов – мультифолликулярные яичники ановуляторный цикл также могут вызывать, так как мультифолликулярная структура яичников препятствует созреванию фолликулов и, помимо этого, часто приводит к СПКЯ и связанному с ним дисбалансу гормонов. [56]

Более подробно в публикации – Причины, симптомы и диагностика ановуляции

В зависимости от этиологии и гормонального состояния специалисты различают нормогонадотропный нормоэстрогенный, гипергонадотропный гипоэстрогенный и гипогонадотропный гипоэстрогенный типы ановуляторного цикла. [57]

Факторы риска

Значительно повышают риск цикла без овуляции такие факторы, как:

• продолжительное применение оральных противозачаточных средств;
• наследственная или приобретенная инсулинорезистентность, приводящая к метаболическому синдрому – с повышением выработки гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ) и гиперандрогенией;
• избыточная или недостаточная масса тела;
• воздействие на гормональный фон частых стрессов;
• чрезмерные физические нагрузки (нарушение менструального цикла и аменорея входит в так называемую триаду женщин-спортсменок);
• заболевания матки (эндометриоз, фибромиома и др.);
• опухолевые образования яичников, щитовидной и паращитовидной желез, гипофиза или гипоталамуса;
• недостаточность надпочечников.

Патогенез

При всех вышеназванных причинах, включая синдром поликистозных яичников с повреждением их фолликулярного аппарата, патогенез отсутствия овуляции связан с тем, что нарушается гормональный гомеостаз – естественное равновесие половых стероидов и гонадотропинов: эстрадиола и эстрона, андростендиона и тестостерона, лютеотропина и фоллитропина (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов – ЛГ и ФСГ), прогестерона, пролактина, гонадотропин-рилизинг-гормона, которые продуцируются яичниками и желтым телом, корой надпочечников и гипоталамо-гипофизарной системой. [58], [59], [60]

Более детально разобраться в положительных и отрицательных взаимосвязях половых и гонадотропных гормонов помогут публикации:

• Менструальная функция
• Гормональная регуляция менструального цикла
• Ежемесячные циклические изменения репродуктивной системы женщины
• Нарушение овуляции

Симптомы ановуляторного цикла

При ановуляции первые признаки проявляются нарушениями менструального цикла, когда он короче 21 дня или дольше 35 дней, или от месяца к месяцу продолжительность циклов изменяется. Хотя менструация при ановуляторном цикле (которую многие гинекологи считают кровотечением менструальноподобным) может быть, но менее регулярная и более продолжительная. Примерно у 20% женщин месячные отсутствуют, то есть наблюдается аменорея, а в 40% случаев наблюдаются редкие и короткие менструации (если интервалы между менструациями увеличиваются более чем на 35 дней, это определяется как олигоменорея). [61]

Кроме того, отмечаются следующие симптомы:

• во второй фазе базальная температура при ановуляторном цикле не повышается;
• бывают мажущие выделения в середине цикла;
• увеличение массы тела и рост волос на лице (что часто связано с СПКЯ и гипокортицизмом);
• может возникать сильное кровотечение при ановуляторном цикле, которое связано со недостаточным уровнем ФСГ и ЛГ и дефицитом прогестерона – гормонов, нейтрализующих действие эстрадиола на слизистую оболочку матки. Данный вид кровотечения называют прорывным эстрогеновым или метроррагией, и его можно спутать с менструацией.
• слизистый секрет шейки матки – цервикальная слизь в ановуляторный цикл может становиться на несколько дней более обильной и жидкой, что свидетельствует о повышении уровня эстрогена в ожидании овуляции, но затем она снова становится густой.

Если ановуляторный цикл и болит грудь, то это показатель низкого уровня прогестерона. Примерно у 20% женщин с проблемами овуляции болезненность молочных желез (мастодиния) не наблюдается.

А вот эндометрий в ановуляторном цикле хронического характера, особенно у женщин с СПКЯ, подвергается гиперплазии, то есть разрастанию и утолщению – из-за отсутствия ингибирующего воздействия прогестерона на стимуляцию слизистой оболочки полости матки эстрогеном.

Осложнения и последствия

Основные последствия и осложнения цикла без овуляторной фазы включают:

• бесплодие, поскольку беременность после ановуляторного цикла не наступает (и даже при попытках забеременеть с помощью ЭКО используется донорская яйцеклетка);
• ранняя перименопауза и климакс;
• анемия;
• снижение плотности костной ткани;
• раковое перерождение эндометрия.

Диагностика ановуляторного цикла

Кажется, что при отсутствии менструаций или нарушениях их периодичности диагностика ановуляторного цикла очень простая. Но так бывает далеко не во всех случаях. [62]

Чтобы диагностировать ановуляторный цикл, женщины сдают анализы крови на уровень эстрогена, прогестерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, пролактина, 17а-гидроксипрогестерона, дигидротестостерона, АКТГ, гормонов щитовидной железы, инсулина. [63]

Проводится инструментальная диагностика:

• рентген матки и яичников;
• УЗИ органов малого таза и матки.

При проведении трансвагинального ультразвукового исследования с высоким разрешением ановуляторный цикл признаки по УЗИ определяются по отсутствию визуализации выпячивания в покрывающее яичник корковое вещество доминантного (преовулярного) фолликула и васкуляризации его стенки (перифолликулярной сосудистой перфузии).

Задача, которую на основании результатов проведенных гормональных тестов решает дифференциальная диагностика – определение основной причины ановуляторных расстройств. [64]

Лечение ановуляторного цикла

С учетом причины ановуляторного цикла проводится и его лечение.

Для индукции овуляции часто назначают лекарства, включая препараты группы антагонистов эстрогена – Кломифен (Кломид, Клостилбегит) или Тамоксифен (Нолвадекс), а также ингибитор фермента ароматазы Летрозол (Фемара).

При дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы способствует развитию фолликулов и стимулирует овуляцию Фоллитропин альфа (путем инъекций) – по 75–150 МЕ раз в сутки (в течение первых семи дней цикла). Данный препарат противопоказан при кистах и гипертрофии яичников, опухолях гипоталамуса, гипофиза, матки или молочных желез. Его побочные действия проявляются тошнотой, рвотой, абдоминальными и суставными болями, асцитом и образованием венозных тромбов. [65]

Также дефицит ФСГ может восполнить инъекционный препарат Пурегон (Фоллитропин бета).

Аналоги прогестерона Дидрогестерон (Дюфастон) и Утрожестан при ановуляторном цикле с дефицитом этого гормона применяются для стимуляции синтеза гипофизарных гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) и лютеиновой фазы. Дозировка определяется врачом, например, суточная доза Утрожестана – 200-400 мг, он принимается 10 дней (с 17 по 26 день цикла). Данный препарат противопоказан при тромбозе глубоких вен, недостаточности печени, онкологии молочных желез. А побочные действия включают головную боль, нарушения сна, повышение температуры тела, ночной гипергилроз, болезненность молочных желез, рвоту, расстройства кишечника. [66], [67], [68], [69]

В случае гиперпролактинемии для снижения выработки пролактина гипофизом используется Бромокриптин (Парлодел). Если ановуляторный цикл связан с повышенной выработкой мужских гормонов надпочечниками, назначаются кортикостероиды. [70]

Лечение травами или фитотерапия для поддержания овуляции чаще всего направлено на восстановление гормонального баланса. С этой целью по рекомендации врача могут применяться трава и семена якорцев стелющихся; трава и цветки клевера красного; корень диоскореи (дикого ямса); корень и корневища цимицифуги (воронца кистевидного); льняное масло и масло из семян энотеры (ослинника или примулы вечерней). Особого внимания заслуживают семена, плоды и листья древовидного кустарника семейства яснотковых – прутняка обыкновенного (другое название – витекс священный). Экстракты из этих частей прутняка повышают активность дофамина в головном мозге, что приводит к снижению высвобождения пролактина, а также нормализации баланса прогестерона и эстрогена и повышению уровня ЛГ.

Также читайте статью – Лечение ановуляции

Профилактика

Можно предупредить ановуляторный цикл при проблемах с весом: если индекс массы тела повышается, нужно сбросить лишнее; при значительном снижении веса – набрать недостающие килограммы. [71]

Для женского здоровья нужно придерживаться здорового образа жизни и рационально питаться. См. – Продукты для восстановления гормонального фона

Прогноз

Учитывая, что с помощью соответствующих препаратов восстановить овуляцию можно, [72] прогноз ановуляторного цикла считается благоприятным практически в 90% случаев.